前言
利巴韦林为广谱抗病*核苷类化合物，能抑制病*合成核酸，对多种RNA、DNA病*有抑制作用。它主要用于呼吸道合胞病*引起的病*性呼吸道感染如肺炎、口咽部病*感染等，还可用于治疗和预防流行性感冒，还可与α-干扰素用于治疗代偿性肝病患者的慢性丙型肝炎。我们知道，利巴韦林是孕妇禁用的药品，如果患者在服用利巴韦林期间/停药不久后怀孕了，该何去何从呢？下面我们就来谈谈利巴韦林与妊娠的那些事。
患者女性，33岁，有丙肝患病史，之前注射了5个月的α-干扰素并联合口服利巴韦林片，停药前病*高精检验为阴性，现已停药5个月，在第六个月发现怀孕，请问该胎儿有致畸风险吗？
利巴韦林主要经过肝脏代谢并经肾脏排泄，不同剂型、不同疗程、不同的组织中浓度和半衰期差异较大，而且随着时间推移可能在周围组织和红细胞中蓄积成很高浓度。
我们来看利巴韦林片，口服吸收迅速，在成人和儿童中的生物利用度为33-45％。它在血浆中通常呈现双相代谢：
·单剂量使用时，呈第1相代谢，半衰期24小时；
·长疗程多剂量使用时，要连用4周后，才达稳态血药浓度，此时它呈第2相代谢，半衰期小时。
而当它进入红细胞里时，蓄积量大，可蓄积数周，活性代谢产物三磷酸利巴韦林缓慢从红细胞内滤出，通常半衰期为40天。
利巴韦林彻底从体内清除一般需要5个半衰期，该患者多剂量口服利巴韦林长达5个月之久，根据以上的药物代谢动力学数据可知：
①利巴韦林在体内血浆中彻底清除（肝肾功正常的情况下）需要h×5=h≈62天
②利巴韦林活性代谢产物从红细胞中彻底清除需要40天×5=天≈6.7个月。
对于该病案中的孕妇来说，尽管已停药5个多月，但此时利巴韦林尚未完全从体内清除。
那么体内残余的利巴韦林可能对胎儿产生怎样的影响呢？
充分的动物实验研究证实，利巴韦林在低于人体用量的1/20时即可出现明显的致突变和胚胎*性。而在人体，利巴韦林用于孕妇的数据十分有限。
美国北卡莱罗纳大学“利巴韦林妊娠登记处”曾收集那些在怀孕前6个月或孕期直接（孕妇自身服用）或间接（性伴侣服用）暴露于利巴韦林的案例，并进行流行病学调查和分析。结果显示：直接暴露案例活产数为88，出生缺陷发生率为9.09%；间接暴露案例活产数为98，出生缺陷发生率为6.12%（背景出生缺陷发生率为2.72%）；流产率约为21%。但由于影响因素众多，以上数据并不足以证明出生缺陷、流产等事件与使用利巴韦林有关。
基于现有数据，利巴韦林与任何胚胎不良反应风险增加的相关性，都是无法从循证医学角度进行评估的。
综上，对于长期口服利巴韦林的患者，至少应在停药半年后才能安全妊娠。该病案中的孕妇停药第6个月发现怀孕，仍存在一定程度的流产和致畸风险，鉴于患者生育意愿较为强烈，建议患者放松心情，安心养胎，定期复查B超并做好排畸检查。
以上案例告诉我们，不能一味地以“谈利色变”的态度来看待利巴韦林。
作为一个作用机理明确，被写进教材，超过三十年被医生大量处方的“老药”，利巴韦林的作用和贡献是值得肯定的。我们只是从它的另一个角度（生殖*性）去看待它——由于对快速分裂的细胞和组织的影响，理论上存在致畸胎作用。
对于长期使用利巴韦林的患者，建议在用药期间做好避孕措施，停药至少半年后，最好监测体内利巴韦林的浓度，确保妊娠安全性之后再开始备孕。如孕期误服了利巴韦林，也并不是一定要做人工流产，因为利巴韦林对人类胚胎是否真的存在致畸作用，至今尚无定论。
讲完这个案例，让我们复习一下药物对妊娠不同阶段的影响与处理吧！
受精卵已种植于子宫膜，但组织尚未分化，药物对胚胎的影响是“全或无”，即要么没有影响，要么有影响导致流产，并不致畸，属安全期。因此，在孕前或孕早期服用了药物，对胎儿不会有太大的影响，不必过分担心，也不必因此做人工流产。
称为致畸敏感期，是胚胎各器官分化形成时期，极易受药物等外界因素影响而导致胎儿畸形，此时期不必用药时果断不用，包括一般保健品、滋补药。如必须用药，一定要在医生或药师的指导下谨慎使用。
这一时期胎儿的器官基本分化完成，并继续生长。这段时间药物致畸的可能性大大下降，但是有些药物（如利巴韦林的溶血*性和心血管*性仍不可忽视）仍可能影响胎儿的正常发育。
怀孕最后1周用药应非常谨慎，因为胎儿成为新生婴儿时，体内的代谢系统不完善，还不能迅速而有效地处理和消除药物，药物可能在婴儿体内蓄积并产生药物过量的表现。
参考文献：
[1]卫生部合理用药专家委员会.中国药师、医师临床用药指南[M].第2版.重庆:重庆出版社,:-.
[2]LolettaKS,ArthurCWL,LorettaYCY,etal.Developmentofastandardtreatmentprotocolforsevereacuterespiratorysyndrome[J].Lancet,3,:-.
[3]利巴韦林片说明书(山东齐都药业,年版).
[4]FDA利巴韦林胶囊说明书(Merck公司,-1更新).
喻明丽
药理学硕士
医院药学部
消化专业临床药师
主管药师
END
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